第十一章 新药的临床药物代谢动力学评价 哈医大药学院 药剂教研室 1 掌握：临床药物代谢动力学研究的目的；单次给药药动学研究的基本内容和方法。 熟悉：健康志愿者体内药动学研究主要包括哪几项；多次给药药动学研究的基本内容和方法。 了解：其他方面的药动学研究。 本节主要内容 2 第一节 新药临床药物代谢动力学研究的目的与内容 阐明新药在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程变化规律，它的研究成果成为临床上制定用药方案和个体化给药的科学数据。 一、新药临床药动学研究的目的与意义 3 一、新药临床药动学研究的目的与意义 4 一、新药临床药动学研究的目的与意义 5 ※（一）单次给药的药代动力学研究 通常选择健康受试者 当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，应该选用患有相应疾病的病人作受试者，并在Ⅱ、Ⅲ期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、具有较大依赖性的镇痛药、抗心律失常药物等。 二、健康志愿者体内药代动力学研究 1.受试者的选择 6 （一）单次给药的药代动力学研究 (1)健康状况：全面体检 不宜选择： ①体检和实验室检查指标超过正常值 ②心血管、肝肾、消化道、精神病、药物过敏史 ③儿童，妊娠、哺乳期、经期妇女 ④AIDS和HIV病毒感染者，药物滥用者 ⑤近三月献血或被采血者 ⑥嗜烟酒、近两周服用任何药物者 遗传多态型：已查明所研究对象的主要代谢酶具有遗传多态性，应查明受试者该酶的基因型或表型 1.受试者的选择 7 （一）单次给药的药代动力学研究 一般不应低于50kg； 体重指数（BMI）=体重(kg)／身高2 (m2) 在19～24 范围内; 同批受试者的体重应比较接近。 1.受试者的选择 一般男女各半（特例：如某些性激素类药物） (2)性别： (3)年龄和体重 年龄： 以18~45岁为宜，同批受试者不宜差异过大； 体重： 8 （一）单次给药的药代动力学研究 (4)伦理学要求： 1.受试者的选择 试验方案经伦理委员会批准； 受试者：熟知风险； 自愿参加； 签订知情同意书。 9 （一）单次给药的药代动力学研究 选择依据：根据耐受性试验及推荐临床应用的剂量； 常设低、中、高三种剂量； 高剂量必须小于或等于最大耐受剂量，但一般高于治疗剂量； 每个剂量组选择8-12例受试者。 2.对试验药物的要求 （1）药物质量：生产符合GMP要求；检验合格 （2）药物保管：专人保管，使用记录 3.试验药物剂量选择 10 （一）单次给药的药代动力学研究 200-240ml温水服药（1h后可饮水，2-4h统一清淡饮食） 4.研究步骤 试验日前晚入临床监护室（统一清淡饮食，禁食10h） 次日晨空腹采血样/尿样 按方案采血样/尿样 11 吸收分布相：2-3点 平衡相：至少3点 消除相：至少6点 （一）单次给药的药代动力学研究 （1）禁服：茶、咖啡类、醇类饮料及影响吸收分布的食物、饮料； （2）保持一致性、均衡性； （3）时间：服药后4h； （4）微生物法测抗菌药物：禁服大蒜等 5.饮水和进食 6.采样点的确定 3-5个t1/2或C血降低至Cmax的1/10-1/20 12 （一）单次给药的药代动力学研究 Ka、Tmax、Cmax、AUC Vd K、t1/2、MRT、CL 排泄分数、CLR 7.药动学参数估算 绘制各受试者药-时曲线和平均药-时曲线，用软件分析处理，得药动学参数，表征药动学行为。 常用药动学软件：WinNonlin、3P97、DAS等 主要参数 13 吸收的速率和程度 药物分布 从血中的消除 经肾排泄 （一）单次给药的药代动力学研究 8.提供研究欧亿·体育（中国）有限公司 研究方法 受试者观察记录表 原始数据和结果 药动学计算公式 药动学参数 对下期临床试验给药方案的建议等 14 第三节 药物制剂人体生物利用度与生物等效性评价 15 1.掌握生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度及生物等效性的概念；掌握生物利用度的计算方法。 2.熟悉生物利用度的实验设计。 3.了解其余内容。 本节要求 16 （一）概念 生物利用度(bioavailability，BA) 速度：进入血循环的快慢，用达峰浓度和达峰时间来表示。 程度：进入血循环的多少(量)，一般是用血药浓度-时间曲线下面积（AUC）计算吸收的数量。 一、药物制剂生物利用度与生物等效性评价的意义 17 是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。 （一）概念 2. 生物等效性(bioequivalence，BE) 通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。 是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 18 1. 绝对生物利用度 （absolute bioavailability） 吸收进入体内循环的药量占总给药剂量的分数 （三）生物利用度的分类 2. 相对生物利用度 （relative bioavailability） 一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收分数的比值。 19